dvp试验报告（dvp实验）



【第三届检验与临床（血液与体液）案例展示全国决赛稿件】

作者 | 白劲松1，吴定江2

单位 | 成都市新都区中医医院：1.医学检验科；2.眼耳鼻咽喉科

前 言

遗传性异常纤维蛋白原血症（CD）患者临床表现呈多样性，如无症状、出血、血栓形成或既有表现又有形成。CD的诊断和治疗仍具有挑战。其诊断应基于纤维蛋白原活性和抗原的检测，并通过基因分型进行确认。临床的管理主要基于患者和家族的出血史、血栓并发症等。

CD患者的出血风险可借助血栓弹力图进行评估，而血栓风险的评估仍是一个难点。本案例通过自建凝块－纤溶波形分析（CFWA），助力评估CD患者血栓风险。CFWA可以敏感地监测纤维蛋白凝块形成和，并可以提供一种易于使用的分析方法，为CD患者的血栓风险的评估提供了一定的参考。

案例经过

36岁男性患者，主诉“鼻塞、流涕2+年，加重1月”就诊。既往史：否认遗传史，否认手术史、外伤史，出血史等。专科检查：鼻腔黏膜慢性充血，鼻中隔不规则偏曲，双下鼻甲肥大，双侧中鼻道见息肉样新生物堵塞，鼻腔内见较多脓性分泌物潴留。

辅助检查：鼻内镜可见双侧中鼻道息肉样新生物，鼻中隔偏曲，下鼻甲肥大。鼻窦CT提示，全组鼻窦炎，鼻中隔偏曲，下鼻甲稍肥大。入院诊断：1.慢性鼻窦炎；2.鼻息肉；3.鼻中隔偏曲；4.鼻甲肥大。

入院后欲行鼻息肉切除术、鼻中隔软骨部分取出术，完善术前筛查，意外发现患者纤维蛋白原（Clauss法）0.6g/L，而PT演算法结果正常，初步考虑异常纤维蛋白原。

实验室主动与患者沟通，并建议患者直系亲属送检纤维蛋白原，其父纤维蛋白原（Clauss法）0.46g/L，PT演算法结果正常，明确诊断为遗传性异常纤维蛋白原血症，并建议患者进行基因检测，但遗憾的是患者拒绝检测！那患者是否能继续手术呢？通过实验室对患者出血和血栓风险的评估，并及时与临床沟通，在术前充分准备的情况下，最终患者手术成功健康出院。

检验案例分析

该患者术前凝血常规检测，纤维蛋白原（FIB）降低触发危急值（如图1），在检测分析中，在排除标本、仪器、试剂等因素外，我们常从来源、去路、干扰等方面进行思考。

图1 患者凝血常规检测结果

于是进行分析如下：①患者FIB如此低，而D-Dimer、FDP均正常，可初步排除消耗问题；②患者PT、APTT正常、肝功能正常，可初步排除合成问题；③患者既往体健、并无相关用药史，初步可排除干扰及获得性缺乏问题。

同时在ACL TOP上查看PT凝固曲线左侧吸光度变化约160mAbs与正常患者水平无异（如图2），考虑为异纤可能。加做PT演算法检测结果为3.84g/L，PT演算法结果/Clauss法结果为6.40，大于1.43，初步诊断异常纤维蛋白原血症。

图2 患者PT凝固曲线

主动与患者沟通获悉，因患者奶奶多年前一次住院发现凝血功能异常，而进行了一次家系大筛查，发现患者父亲及直系亲属中70%左右均存在凝血功能异常（具体哪个指标异常不详），且均未做基因检测。

为进一步明确诊断，仍建议患者直系亲属送检纤维蛋白原。其子纤维蛋白原（Clauss法）2.81g/L；其父纤维蛋白原（Clauss法）0.46g/L，PT演算法为2.98g/L，PT演算法结果/Clauss法结果为6.48，大于1.43，明确诊断为遗传性异常纤维蛋白原血症（congenital dysfibrinogenemia，CD），并建议患者进行基因检测。

当前就面临着一连串临床问题：①.患者是否有出血风险，手术能否继续？②.如果能手术，是否需要在术前将患者纤维蛋白原提升到1.5g/L以上？③.如果需要提升纤维蛋白原，该使用冷沉淀、冰冻血浆还是人纤维蛋白原制剂？④.患者是否有血栓风险，术后是否需要预防性抗凝？

那么该如何评估患者是否有出血和血栓风险呢？

首先，我们通过仔细询问患者及其父的出血史、血栓史，获悉患者及其父均表现为无症状。其次，我们怎样通过实验室检查来提供临床支持。最直接有效的办法可能是进行基因检测，其优点是可以直接检查其纤维蛋白原基因缺陷，并可以通过与FIB基因变异数据库比对，判断其出血风险或血栓风险的概率；其缺点是费用高、耗时长等。

然而，患者拒绝进行基因检测。于是，我们及时外送血栓弹力图检测以评估患者出血风险（如图3），其血栓弹力图K值2.0min，MA值69.2mm，K值反应80%的纤维蛋白原功能及20%的血小板功能，MA值反应20%的纤维蛋白原功能及80%的功能，患者的血小板计数为306×109/L。K值和MA值均正常，提示患者纤维蛋白原功能基本正常，与患者既往并无相关出血倾向相符。

图3 患者血栓弹力图结果

患者是否有血栓风险呢，查阅相关文献及咨询武汉同济医院唐宁教授，决定尝试体外加入稀释后的阿替普酶（rt-PA）到患者富血小板血浆中，在ACL TOP700血凝仪上检测其APTT观察其凝固曲线纤维蛋白降解时间，模拟纤溶试验来初步评判患者纤溶情况。

通过反复试验尝试最终明确试验方案，具体试验方法：将1mg/mL的阿替普酶用ACL TOP700仪器配套的因子稀释液进行10倍稀释，按照5ul（稀释后rt-PA）+300ul（富血小板血浆）混匀上机检测APTT延长模式（反应时间400S），通过观察APTT凝固曲线纤维蛋白完全溶解时间（以光标移至该点位置读取秒数）。

之所以采用富血小板血浆进行检测是基于添加尿激酶的血栓弹力图（UK-TEG）对异纤患者的研究，发现使用富血小板血浆时与全血检测血栓弹力图的检测指标更为接近，可以较好地模拟患者体内的真实状况。鉴于目前的试验数据总结初步设定其参考范围为（247—338S），而患者纤维蛋白完全溶解时间约326.5S（如图4~5），初步判定患者并不存在纤溶抵抗，血栓风险较小。

图4 正常健康对照APTT凝固曲线

图5 该患者APTT凝固曲线

综合考虑患者出血风险和血栓风险均较小，加上患者手术创面较小等因素，认为患者并不需要在术前将纤维蛋白原补充至1.5g/L以上，同时仍需完善抢救措施，备用4支人纤维蛋白原制剂（0.5g）将手术风险降低至最小。

临床案例分析

遗传性异常纤维蛋白原血症较为少见，我院相关经验较少。通过与检验科多次沟通，及术前讨论最终的完善优化手术流程。并积极与患者及家属沟通，征询意见。最终决定对患者实施了鼻内窥镜鼻窦开放、鼻息肉切除、鼻中隔软骨部分取出术。手术分步进行，术中一旦出现较为严重出血，随时终止手术，进行抢救。

术中出血约50mL，予以止血绵、膨胀海绵填塞双侧鼻腔，手术成功。术后患者鼻腔无活动性出血，因患者并不存在纤溶抵抗，所以术后并未预防性抗凝，患者情况稳定健康出院。本手术的成功实施，与术前的充分准备是离不开的。检验科在术前对患者的出血风险及血栓风险的评估，起到了关键作用。

知识拓展

在国内，纤维蛋白原缺陷症占除血友病（甲、乙型）和血管性血友病外的出血性疾病高达37%。其缺陷可分为4型，1型为遗传性无纤维蛋白原血症；2型为遗传性低纤维蛋白原血症；3型为遗传性异常纤维蛋白原血症（CD）；4型为遗传性低异常纤维蛋白原血症。

CD多为常染色体显性遗传，其临床表现与FIB基因突变密切相关，呈多样性，容易被漏诊或误诊。其诊断主要依赖实验室检查，在患者纤维蛋白原（Clauss法）检测活性减低时，同时进行FIB-PT演算法检测，常使用FIB-PT演算法结果/Clauss法结果>1.43来初步诊断。

通过对患者进行家系调查，如果患者和父母一方或其他家系成员具有相同的凝血功能检查结果和临床表现时可确诊CD。当然CD基因检测，有利于预测患者出血与血栓风险和制定治疗方案。

对于CD的急性出血处置策略，当急性大出血或临床相关的非大出血时，通常以将纤维蛋白原活性峰值提升至>1.5g/L作为目标。首选使用纤维蛋白原制剂20~50mg/kg；次选使用冷沉淀15~20mL/kg或者新鲜冰冻血浆15~30mL/kg。后续治疗剂量基于临床进展和患者谷值纤维蛋白原水平，以纤维蛋白原活性>0.5g/L为目标，直至伤口愈合。对于急性黏膜出血，可使用局部或全身抗纤溶药物。

对于CD的血栓处置策略，当排除了其他易栓因素后，可考虑对血栓患者进行异纤的筛查。CD是由于纤维蛋白原的结构异常，导致纤维蛋白多聚体化缺陷或纤溶受损，通常又可以分为两个亚型：3A型有出血或血栓表型但不符合3B型，或无症状；3B型血栓相关的异纤，已确认的血栓性纤维蛋白原突变携带者或经历血栓事件且有血栓家族史（一级亲属、相同的基因型），没有任何其他易栓症。

对于静脉血栓（VTE）的治疗策略：3A型异纤患者发生VTE的抗凝周期3—6个月与一般VTE患者相同；3B型异纤患者发生VTE时建议长期抗凝，推荐DOAC抗凝，次选LMWH，对于PT不延长患者可考虑使用华法林。其血栓的预防与一般人群类似，3A型异纤患者偏向机械血栓预防，3B型异纤患者偏向药物血栓预防。

在国外，已有使用凝块－纤溶波形分析（CFWA）来评估出血性疾病中的纤维蛋白形成和凝块溶解纤溶的研究。以及CFWA可用于评估DOAC效应，并从纤溶的角度为抗凝与治疗疗效和出血风险的相关性提供了参考。

根据研究表明，通过同时使用优化浓度的组织型纤溶酶原激活剂（0.63ug/mL）和活化部分凝血活酶时间的激活剂的检测试验，在〈500S的检测时间内的血栓波形分析用于同时评估血栓形成和纤溶。

通过分析阿加曲班、氨甲环酸、血栓调节蛋白作用，证实了血栓形成与纤溶之间的相互作用。纤维蛋白原水平与凝血和纤溶强度呈正相关，CFWA需要纤维蛋白原浓度超过0.6g/L，而初始纤维蛋白凝块的形成与纤溶酶原浓度无关。凝块－纤溶波形分析技术可以敏感地监测纤维蛋白凝块形成和纤溶，并可以提供一种易于使用的分析方法，帮助阐明常规临床实践中出血疾病的潜在发病机制。

案例总结

对于大多数CD患者在一生中都有出血或血栓并发症的风险，出血类型患者的治疗的方法主要是补充纤维蛋白原和使用抗纤溶药物；大多数血栓类型患者的抗凝治疗常与普通人群相同。对于CD患者的手术仍需要慎重，其手术方案应该由多学科团体和血栓与止血实验室共同参与制定。而CD患者的治疗指南仍需要更多、更充分的临床研究来进行优化。

本案例通过血栓与止血实验室与临床医生的及时讨论沟通，最终患者得以顺利手术。是一个“医检沟通”的成功案例，实验室通过血栓弹力图来评估患者出血风险，通过自建（rt-PA）-APTT凝固曲线波形分析来评估患者是否存在纤溶抵抗的血栓风险，为手术风险的评估提供了一定的数据支撑。（rt-PA）-APTT凝固曲线波形分析的研究仍然需要继续优化和验证，但检验人的折腾式探索，依旧值得推广。

专家点评

华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科 唐宁教授

异常纤维蛋白原血症患者可能同时存在出血和血栓风险，评估异纤患者围术期风险是个难点，该案例中检验医师分别借助血栓弹力图和凝块－纤溶波形分析（CFWA）从实验室角度判断患者出血和血栓风险较小，能够为临床处置提供有益参考。此外，患者病史、家族史也是风险评估的重要依据，异纤的合理处置有赖于临床与实验室的充分沟通。

参考文献

[1]周伟杰;闫婕;邓东红;林发全.遗传性异常纤维蛋白原血症的诊断[J].中华检验医学杂志,2020,(04):406-410.

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[5]中华医学会血液学分会血栓与止血学组;中国血友病协作组.罕见遗传性出血性疾病诊断与治疗中国专家共识(2021年版)[J].中华血液学杂志,2021,42(02):89-96.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼

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